G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）相關(guān)抑制劑推薦

G蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs）相關(guān)抑制劑推薦

G蛋白偶聯(lián)受體能結(jié)合細(xì)胞周圍環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)并激活細(xì)胞內(nèi)的一系列信號(hào)通路，終引起細(xì)胞狀態(tài)的改變。作為迄今發(fā)現(xiàn)的大的受體超家族，GPCR與人體疾病關(guān)系密切，其成員超過(guò)1000個(gè)，能識(shí)別各種配體和刺激物，包括激素和神經(jīng)遞質(zhì)、趨化因子、前列腺素、蛋白酶、生物胺、核苷、脂類、生長(zhǎng)因子、氣味分子和光線等。

G蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs）是一大類膜蛋白受體的統(tǒng)稱。這類受體的共同點(diǎn)是其立體結(jié)構(gòu)中都有七個(gè)跨膜α螺旋，且其肽鏈的C端和連接第5和第6個(gè)跨膜螺旋的胞內(nèi)環(huán)上都有G蛋白（鳥苷酸結(jié)合蛋白）的結(jié)合位點(diǎn)。

GPCR與G蛋白圖示

G蛋白即三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（trimeric GTP-binding regulatory protein），位于質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)，由α、β、γ三個(gè)亞基組成，α和γ亞基通過(guò)共價(jià)結(jié)合的脂肪酸鏈尾結(jié)合在膜上，G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中起著分子開關(guān)的作用，當(dāng)α亞基與GDP結(jié)合時(shí)處于關(guān)閉狀態(tài)，與GTP結(jié)合時(shí)處于開啟狀態(tài)。

GPCR與配體結(jié)合后，通過(guò)與受體偶聯(lián)的G蛋白的介導(dǎo)，使第二信使物質(zhì)增多或減少，轉(zhuǎn)而改變膜上的離子通道，引起膜電位發(fā)生變化。

由G蛋白偶聯(lián)的信號(hào)通路包括cAMP/ PKA信號(hào)通路、 PLC/PKC信號(hào)通路、Ca2+/NFAT信號(hào)通路、PTK信號(hào)通路、PKC/MEK信號(hào)通路、p43/p44MAPK信號(hào)通路、p38 MAP信號(hào)通路、 PI3K信號(hào)通路、NO-cGMP信號(hào)通路、Rho信號(hào)通路、NF-KappaB信號(hào)通路和JAK/ STAT信號(hào)通路等。

下面我們介紹其中主要的兩條通路途徑（cAMP和PLC），以幫助您加深理解。

（一）cAMP信號(hào)途徑

 在cAMP信號(hào)途徑中，細(xì)胞外信號(hào)與GPCR結(jié)合，調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶（Adenylyl cyclase）活性，通過(guò)第二信使cAMP水平的變化，將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號(hào)。

cAMP信號(hào)通路的主要效應(yīng)是激活靶酶和開啟基因表達(dá)，這是通過(guò)蛋白激酶A完成的。蛋白激酶A由兩個(gè)催化亞基和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成，在沒有cAMP時(shí)，以鈍化復(fù)合體形式存在。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，改變調(diào)節(jié)亞基構(gòu)象，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放催化亞基?；罨牡鞍准っ窤催化亞基可使細(xì)胞內(nèi)某些蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，于是改變蛋白的活性。

（二）磷脂酶 C (PLC) 途徑

圖片摘自CST

胞外信號(hào)分子與細(xì)胞表面G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLC），使質(zhì)膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―AG）兩個(gè)第二信使，使胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)。至少已發(fā)現(xiàn)四種 PLCs 的家族成員：PLCβ、PLCγ、PLCδ 和 PLCε。PLC 活動(dòng)主要受到磷酸化調(diào)節(jié)。

IP3動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)源鈣到細(xì)胞質(zhì)，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高；DAG激活蛋白激酶C（PKC），活化的PKC進(jìn)一步使底物磷酸化，并可激活Na+/H+交換引起細(xì)胞內(nèi)pH升高。以磷脂酰肌醇代謝為基礎(chǔ)的信號(hào)通路的大特點(diǎn)是胞外信號(hào)被膜受體接受后，同時(shí)產(chǎn)生兩個(gè)胞內(nèi)信使，分別激動(dòng)兩個(gè)信號(hào)傳遞途徑即IP3-Ca2+和DAG-PKC途徑，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)的應(yīng)答，因此把這一信號(hào)系統(tǒng)有稱之為“雙信號(hào)系統(tǒng)”。

GPCR是藥理學(xué)上重要的蛋白家族，其涵蓋的受體如阿片受體、血栓素受體、5-羥色胺受體、腎上腺素能受體等，涉及這些受體途徑的藥物數(shù)以百計(jì)，包括抗組胺劑，安定藥，抗抑郁藥以及抗高血壓的藥物等等。

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? 活動(dòng)編碼：MS620

 
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