“Hallmarks of Cancer”牛文帶領(lǐng)腫瘤學(xué)研究

2000年，Douglas Hanahan教授和麻省理工學(xué)院的Robert A. Weinberg教授共同在CELL雜志上發(fā)表了第一版“The Hallmarks of Cancer"，描述了腫瘤惡性生長(zhǎng)的六大標(biāo)志性事件，成為了Cell雜志引用數(shù)量最多的綜述之一。

第一版的“The Hallmarks of Cancer"描述的六大標(biāo)志性事件包括：

第一版 腫瘤惡性生長(zhǎng)的六大生理特征示意圖

1、持續(xù)的增殖信號(hào)

癌細(xì)胞自身可以產(chǎn)生生長(zhǎng)因子，自給自足；也可以刺激正常的細(xì)胞，去上調(diào)生長(zhǎng)因子，然后再反饋給自身。負(fù)反饋調(diào)控正常情況下的作用是用于弱化各種類型的信號(hào)，而腫瘤增值信號(hào)弱化機(jī)制的負(fù)反饋失靈。 

2、回避生長(zhǎng)抑制基因

經(jīng)典的兩種增殖抑制物——TP53和RB，作為生長(zhǎng)抑制的兩個(gè)重要開關(guān)，TP53是作為接受胞內(nèi)抑制信號(hào)的蛋白，RB是作為轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外抑制信號(hào)，他們的缺失會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)展成腫瘤。

3、激活浸襲與轉(zhuǎn)移

癌細(xì)胞變化起始于局部侵襲，接著癌細(xì)胞滲入周圍的血管和淋巴管，通過(guò)淋巴或血液系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)，接著癌細(xì)胞會(huì)從這些管道的網(wǎng)眼中逃脫，進(jìn)入遠(yuǎn)端組織的薄壁組織中（外滲），形成癌細(xì)胞小結(jié)節(jié)（微轉(zhuǎn)移），最后微轉(zhuǎn)移病變成長(zhǎng)為肉眼可見的腫瘤。 

4、無(wú)限增殖

細(xì)胞想要完成無(wú)限增殖，要突破兩個(gè)增殖屏障，一個(gè)是進(jìn)入衰老，另一個(gè)障礙是危象/凋亡，包括細(xì)胞死亡。這兩個(gè)屏障理論上組成了重要的抗癌防御體系。端?？刂浦?xì)胞最終能復(fù)制繁殖多少代，而端粒末端轉(zhuǎn)移酶是一種特異的DNA多聚酶，它在無(wú)線增殖的癌細(xì)胞中高度表達(dá)，這也是癌細(xì)胞可以無(wú)限增殖的原因。

5、誘導(dǎo)血管生成

證據(jù)表明血管生成開關(guān)由補(bǔ)償因子控制，這些因子即能夠誘導(dǎo)又能抑制血管生成。一些血管生成調(diào)節(jié)因子能夠發(fā)出信號(hào)蛋白，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的刺激受體或抑制受體。有名的血管生成誘導(dǎo)因子為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGF-A)，癌基因信號(hào)可以上調(diào)VEGF基因的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤的血管生成。

6、抗拒凋亡

腫瘤細(xì)胞進(jìn)化出一系列可以限制或回避凋亡的機(jī)制，很普遍的是Tp53的基因的變化，會(huì)影響P53的細(xì)胞周期，然后限制或者回避凋亡；還有一種方法就是通過(guò)提升抗凋亡因子（例如Bcl-2、Bcl-xl），或者降低促凋亡因子（例如Bax、Bim），或者提高自身的生存信號(hào)（胰島素樣生長(zhǎng)因子1/2）的表達(dá)水平，或者縮短外部配體誘導(dǎo)的死亡途徑，腫瘤也可以限制或者回避凋亡。

十年之后，第二版Hallmarks of cancer: the next generation問(wèn)世，在原來(lái)的基礎(chǔ)上增加了兩大標(biāo)志和兩大特征。

第二版 腫瘤標(biāo)志物十da特征

兩大標(biāo)志：

1、免疫逃逸

抗腫瘤免疫在人體內(nèi)作為一個(gè)重要的腫瘤形成和演化屏障的基本論證，將免疫逃避作為另外一種新出現(xiàn)的標(biāo)志，它們能夠產(chǎn)生一個(gè)重要的關(guān)鍵標(biāo)志性能力。隨著準(zhǔn)確識(shí)別免疫系統(tǒng)不同細(xì)胞類型標(biāo)記物的出現(xiàn)，幾乎每個(gè)腫瘤病變都存在只能用特異性抗體檢測(cè)到的免疫細(xì)胞，并且許多類型的抗腫瘤反應(yīng)也伴隨著免疫逃逸。

2、重構(gòu)能量代謝

長(zhǎng)期且頻繁的細(xì)胞增殖失控是腫瘤性疾病的本質(zhì)，其不僅包括細(xì)胞增殖控制的下調(diào)，還包括相應(yīng)能量新陳代謝的適應(yīng)，以適應(yīng)細(xì)胞增殖分化的能量需要。在癌細(xì)胞中廣泛存在著能量代謝的改變，這作為許多其它癌癥相關(guān)的特征已經(jīng)被作為癌癥的標(biāo)志。 

兩大促因特征：

1、基因組的不穩(wěn)定和突變

雖然不同腫瘤類型的基因組改變有很大的區(qū)別，不過(guò)大量的基因組維護(hù)和修復(fù)的缺陷已經(jīng)在人類腫瘤中被證明，伴隨著這種缺陷，還有分布廣泛的不穩(wěn)定基因和核苷酸序列。

2、促腫瘤炎癥作用

在某些情況下，處于腫瘤演化早期的炎癥很明顯，這些炎癥明確具備促進(jìn)初期腫瘤發(fā)展，并使其演化為成熟癌癥的能力。此外，炎癥細(xì)胞還能釋放化學(xué)物質(zhì)，特別是活性氧簇，它們對(duì)于周邊的癌細(xì)胞有積極的誘變作用，能夠加速癌細(xì)胞的基因向更強(qiáng)惡性腫瘤狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。同樣，由于炎癥有助于核心標(biāo)志性功能的獲得，因此炎癥被視作一個(gè)促因特征。下面將會(huì)在腫瘤微環(huán)境方面描述與促因特征有關(guān)的細(xì)胞。

又一個(gè)十年，Hallmarks of Cancer: New Dimensions 一文在前兩版的基礎(chǔ)上又增加了四個(gè)新標(biāo)志。

第三版 腫瘤標(biāo)志物十四大特征

1、解鎖表型可塑性

在器官發(fā)生過(guò)程中，細(xì)胞分化在大多數(shù)情況下與增殖是對(duì)立的，越來(lái)越多的證據(jù)表明，為了逃避終末分化狀態(tài)，癌細(xì)胞形成過(guò)程中，通過(guò)去分化、抑制分化與轉(zhuǎn)分化等多種形式解鎖表型可塑性。

2、非突變表觀遺傳重編程

DNA不穩(wěn)定性和突變的使能特征是癌癥形成和發(fā)病機(jī)制的基本組成部分。此外，還有另一種明顯獨(dú)立的基因組重編程模式，該模式涉及基因表達(dá)的純表觀遺傳調(diào)節(jié)變化，稱為“非突變表觀遺傳重編程"，其已被確立為介導(dǎo)胚胎發(fā)育、分化和器官發(fā)生的核心機(jī)制。

3、多態(tài)微生物組

揭示微生物群的多樣性和變異性作為目前生物醫(yī)學(xué)研究的前沿領(lǐng)域，它們與暴露于外部環(huán)境的身體屏障組織（尤其是表皮和內(nèi)部黏膜）共生，特別是胃腸道、肺、乳房和泌尿生殖系統(tǒng)。由常駐微生物組建立的生態(tài)系統(tǒng)對(duì)健康和疾病具有深遠(yuǎn)影響，對(duì)腫瘤而言，人群中個(gè)體之間微生物組的多態(tài)性變異可能對(duì)癌癥表型產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

4、衰老細(xì)胞

在某些情況下，衰老細(xì)胞會(huì)不同程度地刺激腫瘤發(fā)展和惡性進(jìn)展，其主要機(jī)制為衰老相關(guān)分泌表型(SASP)，以旁分泌方式將信號(hào)分子傳遞給附近的活的癌細(xì)胞以及TME中的其他細(xì)胞，以傳達(dá)標(biāo)志性能力。

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